Eskişehir, Milli Mücadele yıllarında, uzun süre gündemde kalan bir şehir olmuştur. İstanbul'u Anadolu'yu bağlayan demiryolu üzerindeki stratejik konumu, iç çalışmalardaki rolü, Anadolu'yu istila etmiş olan Yunan Ordusu'nun Orta Anadolu'ya geçişinin eşiğini oluşturması ve yeni devletin kuruluşuna katkılarıyla önem kazanmıştır.

Mustafa Kemal Paşa'nın başkanlığında toplanan Sivas Kongresi'ne (4 Eylül 1919) Eskişehir'den; Siyahizade Halil İbrahim Efendi, Bayraktarzade Hüseyin Bey ve Hüsrev Sami Bey katılır.

Mustafa Kemal Paşa ve arkadaşları, Eskişehir'de toplantı yapmaya karar verirler. Ancak Eskişehir-Ankara tren yolunun işletilmesinin itilaf devletlerince yasaklanmasından dolayı toplantı Ankara'da yapılır.Atatürk, ünlü Nutku'nda, Kurtuluş Savaşı sırasında Eskişehir'e 520 kişilik bir İngiliz taburuyla, 100 kişilik bir başka müfrezenin gönderildiğinden söz eder. Bu kuvvetler Eskişehir'de İstasyon çevresine yerleşirler.

15 Mayıs 1919'da İzmir'e, çıkan Yunanlılar, kısa süre içinde Menderes, Salihli, Akhisar ve Ayvalık'a kadar uzanan bir hat üzerinde ilerlediler. Yunan kuvvetleri ayrıca, İstanbul'daki İngiliz Generali Milne ve kuvvetleri tarafından desteklenmekteydi. İngiliz Generali Milne, görünüşte iki tarafa da saldırıyı yasaklamıştı. Ancak Yunanlılar, 22 Haziran 1920'de saldırıya geçerek Bursa, Uşak, Alaşehir ve Nazilli'yi aldılar.

1921 yılında Eskişehir'e 40 km. uzaklıktaki İnönü'de, Birinci ve İkinci İnönü Muharebeleri yapıldı. Stratejik konumu bakımından önem taşıyan Eskişehir'in, Yunanlılar tarafından elde tutulması son derece önemliydi.. Bu yüzden Türk-Yunan Savaşlarının beş muharebesinin üçü, Birinci İnönü, İkinci İnönü ve Kütahya-Eskişehir Muharebeleri, Eskişehir 'de gerçekleşmiştir.

Eskişehir-Kütahya Savaşları sonunda Türk Ordusu Sakarya'nın doğusuna çekilir. 23 Ağustos 1921'de Yunanlılar yeniden saldırır. 30 Ağustos 1921'de ise düşman ordusu, en ağır yenilgiyi alarak geri çekilmeye başlar. 2 Eylül 1922 günü, Seyitgazi yönünden gelen Türk Süvarileri Tekkeönü'nden Eskişehir'e inerler ve düşman kuvvetlerini Eskişehir'den çıkartırlar. Cumhuriyet Dönemi'nden önce, Lozan Konferansı görüşmelerinin ilk bölümünün kesilmesinden sonra, İsmet Paşa ve heyeti, Mustafa Kemal Paşa'yla Eskişehir'de bir araya gelir. Daha sonra Mustafa Kemal Paşa, Cumhuriyet'in ilanının ardından çıktığı yurt gezilerinde trenle Eskişehir'e gelir. Halk tarafından büyük bir coşkuyla karşılanır. 6 Ağustos 1929'da yine Eskişehir'e gelen Atatürk, Eskişehir Garı'nda kendisini karşılayan Temyiz Mahkemesi üyeleri ve gazetecilerle görüşerek, demeç verir. 16 Ocak 1933'teki yurt gezisinde, Eskişehir'i gezer, lisede derslere girer ve Halkevi'nde görüşmeler yapar. 21 Haziran 1934'te, beraberinde İran Şahı Rıza Pehlevi'yle Eskişehir'e gelerek, "Atatürk Havaalanı"nı gezer ve hava manevralarını izler.

8 Haziran 1936, 6 Ocak 1937, 4 Haziran 1937 ve 20 Kasım 1937 tarihinde de trenle Eskişehir'e gelerek, garda ve şehirde görüşmeler yapar. Atatürk Eskişehir'e son olarak, 21 Ocak 1938 tarihinde gelir. Kendisini karşılayanlarla garda üç saat görüşür. Bu arada, daha önce isteği üzerine Eskişehir'e getirilmiş olan "Kalabak" suyuna, "Atatürk Suyu" adının verilmek istendiğini duyunca, şöyle der: "Tabiatın vermiş olduğu bir nimetin sahibi olmak isteği ve iddiasında hiçbir zaman olmadım."

Atatürk yurt gezilerinde İstanbul'dan sonra en çok Eskişehir'e gelmiş, her gelişinde Eskişehirliler'in sorunlarını sormuş, görüşmeler yapmıştır.

Atatürk'ün Eskişehir'e geliş tarihleri sırasıyla şöyledir.
1. 21 Haziran 1920 - 22 Haziran 1920
2. 28 Temmuz 1920
3. 27 Ağustos 1920 - 28 Ağustos 1920
4. 4 Aralık 1920 - 5 Aralık 1920
5. 11 Şubat 1921 - 13 Şubat 1921
6. 2 Mayıs 1921 -3 Mayıs 1921
7. 15 Ocak 1923
8. 19 Şubat 1923 - 20 Şubat 1923
9. 24 Mart 1924
10. 30 Ağustos 1924
11. 21 Eylül 1925
12. 5-6 Ağustos 1929
13. 20-21 Temmuz 1931
14. 16 Ocak 1933
15. 16 Nisan 1934
16. 21 Haziran 1934
17. 8 Haziran 1936
18. 6 Ocak 1937
19. 9 Ocak 1937
20. 4 Haziran 1937
21. 20 Kasım 1937
22. 20 Ocak 1938 (Kalabak s.)

Eskişehir, savaştan sonra yeniden kurulur ve savaş kalıntılarının arasından yeni bir şehir yaratılır. İşgal günlerinin ardından, ilk olarak ekonomi alanında düzenlemeler yapılır. 31 Aralık 1925 tarihinde "Zahire Borsası" ve "Eskişehir Ticaret Borsası" kurulur. 1894 yılında çalışmaya başlayan ve nitelikli işçi yetiştirilmesine ön ayak olan "Lokomotif ve Vagon Tamir Atölyesi" ve buna bağlı "Çırak Okulu" çalışmalarını sürdürür. Bunlara ek olarak 1926 yılında, "Uçak Bakım Atölyesi" kurulur. Bu kuruluşlar, Eskişehirliler'e yeni iş imkânları yaratır. Cer ve tamir atölyeleri, 1924 yılında T.C.D.D İşletmesi'ne devredilir. 1918 yılında ise "Eskişehir Çiftçi Bankası" kurulmuştur.

Cumhuriyet'in ilk yıllarında endüstriye, tarıma ve doğal kaynak araştırmalarına hız verildi. Bu yıllarda un, tuğla kiremit, kereste endüstrileriyle ilgili araştırmalara da başlandı. 1927 yılında Eskişehir'de, "Kurt Kiremit Fabrikası" ve "Arslan Kiremit Fabrikası" kuruldu. Bu iki fabrikanın başarısı bu bölgede kısa zaman içinde başka fabrikaların da açılmasını sağladı.

1927'deki ilk hamleden sonra, Eskişehir'de çanak-çömlek endüstrisi hızla gelişti. Bugün on iki modern kuruluş ve Eskişehir Ticaret Odası üyelerinin bir kısmı kiremit, tuğla ve sıcak tuğla üretimine destek vermektedirler. Türkiye'de talep edilen çanak-çömleğin büyük bir bölümü Eskişehir'den karşılanmakta ve bir kısmı da ihraç edilmektedir. Bu endüstrinin gelişimi, 1953 yılında kurulan Çimento Fabrikası'nın banka kredi desteği ile sürdürülmüştür. Bunun yanısıra 1965 yılında kurulan "Eston A.Ş.", prefabrik yapı sektöründe önemli hizmetler vermektedir. Anadolu'da yapılan porselen ve seramikler, Eskişehir'in yanısıra Bursa, Kütahya ve Bilecik'te de gelişen bir endüstri kolu olmuştur.

Eskişehir her zaman tahıl üretiminde ilk sırayı alan illerden biridir. Ekmek yapımına uygun olan ak buğday ve biracılıkta kullanılan arpa, bu yörede yetiştirilir. Ayrıca 19. yüzyılın ikinci yarısından itibaren, Rus Çarlığı'nın yıkılmasından sonra Kırım ve Orta Asya'dan gelen Tatarlar, tarım alanındaki gelişmelere büyük katkıda bulunmuşlardır. Eskişehir'de Şeker Fabrikası'nın kurulmasında önce şeker pancarı üretimi yapılmamasına rağmen, 1933 yılından itibaren şeker pancarı üretiminin sulu tarımda önemli bir yeri olmuş ve köylerin girdileri artmıştır.

1940 yılında Eskişehir, Türkiye'nin altıncı büyük ilidir. Artan nüfusla birlikte, konut yapımında büyük bir artış görülmektedir. Kent merkezi sürekli olarak kuzeye doğru genişlemektedir. Doğuda Şeker Mahallesi ve Yeni Mahalle, bu dönemde kurulmuştur. Odunpazarı ve Yukarı Mahalle, artık bir merkez olmaktan çıkmıştır. Aşağı Mahalle'de, Hamam Caddesi'nin iki yanında, Porsuk boyunca uzanan kavak ve söğüt ağaçlarının arka kısmında Bahçelievler bulunmaktadır. Bu dönemde Köprübaşı Caddesi seçkin bir yer olmuş, yeni iş yerleri açılmıştır. Kentin eğlence ve gezinti yerleri, Yalaman Adası ve Suboyu'dur.

1940'larda Eskişehir'de endüstriyel gelişmelere teknoloji de eklenmiştir.29 Ekim 1961 tarihinde. Cumhurbaşkanı Cemal Gürsel'in, Türkiye Cumhuriyeti'nin kuruluş yıldönümü kutlamaları için Eskişehir'e gelmesinin planlanması üzerine, bu tarihte ilk otomobil Cumhurbaşkanı için üretildi ve sunuldu.

Önce arabanın gövdesini oluşturan parçalar, sonra gövde ve diğer bölümler, buradaki atölyelerde imal edildi. Metal levhalarla gövdesine şekil verildi. Üzerinde günlerce çalışıldı ve ortaya yepyeni bir otomobil çıktı. Bu otomobile "Devrim" adı verildi. Devrim, ilk gösteriminde (29 Ekim 1961) Cumhurbaşkanı Cemal Gürsel tarafından kullanıldı.

Devrim; otomobil üretiminde ilk tecrübe, ilk adımdı. Bu, görünüşte sembolik bir işti. Ancak olanaklar dahilinde, Türkiye'nin endüstri sektöründe neler yapılabileceğinin bir göstergesi olmuştur. Bu ilk adımdan birkaç yıl sonra, "Anadol" adı verilen otomobilin üretimine başlandı.

29 Ekim 1961 tarihli gazetelerde şu başlıklar yer almaktaydı: "İlk Türk otomobili Devrim, yola çıktı ve yirmi adım sonra durdu".

Bu başlığı, ilk geziyi yapan Cumhurbaşkanı Cemal Gürselin sözleri izliyordu:

"Türk araba yapar ama, benzini koymayı unutur."

Devrim, bugün artık sessiz sedasız duruyor. Ancak Eskişehir sanayii, ilerlemesini durmadan sürdürüyor.