Eskişehir yöresi, Osmanlı İmparatorluğu'nun beşiği ve doğu seferleri yolu üstündeki önemli merkezlerinden biridir. Ertuğrul Gazi'nin ölümünün ardından, yerine oğlu Osman Bey geçer. Osman Bey, uçbeyi olduktan kısa bir süre sonra kuvvetlenerek 1298 yılında, önce Eskişehir'i, sonra İnönü, Seyitgazi ve Sivrihisar'ı topraklarına katar. Osman Bey'in Ahi Reisleri' nden Şeyh Edebali'nin kızı Malhatun ile evlenmesiyle, Eskişehir ve çevresi daha da kuvvetlenir. Osman Bey sağlığında fethetmiş olduğu toprakları yakınlarına bölüştürür. Buna göre, Eskişehir'i kardeşi Gündüzalp'in idaresine bırakır. Son araştırmalar; Sultan-Öyüğü İnönü yöresinin Osmanlı alanının dışında, Germiyanlar'a ait olduğunu göstermektedir. 14. yy. 'da, Orhan Bey döneminin sonlarına doğru, Sultanönü, Karamanoğulları' nın eline geçer. Orhan Bey'in oğlu I. Murat döneminde de burası, iki güç arasında sorun oluşturmaktadır. I.Murat tahta çıktığı zaman, Rumeli'ye bir sefer düzenlemeye karar verir. Bunu fırsat bilen Karamanoğulları; Varsaklar, Turgutlar, Türkmen Beyleri ve Sivas Bey'i ile I. Murat'a karşı birleşirler. Bunu öğrenen Sultan hemen Anadolu'ya döner. Onları yenerek Ankara'yı ele geçirir. Bu seferden dönerken de Sultanönü'nü 1363 yılında Karamanoğulları'nın elinden alır. Osmanlı sınırları, Karamanoğulları topraklarına, güneyde, Hamitoğulları Beyliği'nin kuzeyine dayanır. 1381 yılında Germiyan Beyi'nin kızı Devlet Hatun'un Şehzade Bayezit'le evlenmesiyle, Germiyan Beyliği topraklarının kuzeybatısı Osmanlılar'ın eline geçer. Osmanlı Devleti'nin kuruluş yıllarında, özellikle savaşlarla ilgili eldeki kayıtlarda. Seyitgazi veya Sivrihisar'ın adına pek rastlanmamaktadır. Bunun nedeni, ilk yıllarda fetihlerin kuzey-batıya, Bizans'a doğru olmasındandır. Seyitgazi adı bu dönemde, sadece önemli bir Bektaşilik merkezi olarak anılmaktadır. Sivrihisar ise, 14. yy.'ın ilk yarısında Karamanoğulları Beyliği'nin sınırları içindedir. I. Murat'ın Ankara seferinden sonra Osmanlı topraklarına katılmıştır. 1402 yılında Ankara Savaşı sırasın-da,Sultan Yıldırım Bayezit'in Timur Han'a yenilmesi üzerine Osmanlı egemenliğini yok etmek isteyen Timur, beylikleri yeniden güçlendirmek için diğer bir çok yer ile birlikte Sivrihisar'ı Karamanoğulları'na verir. Bir süre Timur'un karargâhını Sivrihisar'da kurduğu da söylenir. Yıldırım Bayezit'in ölümünden sonra Sivrihisar, yeniden Osmanlı egemenliğine geçer. 15. yy.'ın sonunda, II. Bayezit ile Cem Sultan arasındaki mücadele Eskişehir, yani Sultanönü yöresinde önemli olaylara neden olmuştur. 1481 yılında Bursa'ya giren Cem Sultan, orada II. Bayezit'in üzerine gönderdiği Ayaş Paşa'nın ordusunu bozguna uğratır. Bunun üzerine II. Bayezit, Bursa üzerine yürür ve Cem Sultan'ı yener. Cem Sultan önce Eskişehir'e, sonra Konya'ya kaçar. 1482 yılında Mısır'a gider. 16. yy.'ın Kanuni Döneminde, Eskişehir'in konumu dolayısıyla önem kazandığını görmekteyiz. 16. yy/da, Osmanlı İmparatorluğu'ndan günümüze kalan, ilginç bir belge bulunmaktadır. Bu belge,Kanuni Sultan Süleyman'ın İran Seferi'ne katılmış olan Matrakçı Nasuh'un pek çok yerleşim yerinin, resmini minyatür sanatını kullanarak yapmış olduğu, resim kitabıdır. O çağlarda geometri, matematik, tarih, ordu, savaş taktikleri ve becerileri "MATRAK" adıyla anılırdı. Somut olarak günümüze kalan eserleri; iki matematik, altı tarih ve biri çeviri olmak üzere savaş-ordu hakkındaki kitaplardır. Kitaplarında anlattığı Osmanlı Ordusu ve savaş stratejilerinin yanı sıra, tanıtıcı bazı minyatür resimler de yer almaktadır. Fatih'in ilk zamanlarına Kadar Eskişehir, Ankara Beyliği'ne bağlı bir sancak ve 1451-1831 yılları arasında Kütahya Beylerbeyliği'ne bağlı bir sancaktır. 1831-1841 yılları arasında da " Miralaylarla" idare edilen Eskişehir, 1841 yılında "Hüdavendigâr" (Bursa) eyaletine bağlanan bir şehir olmuştur. Eskişehir ancak 1925 yılında il olarak kendi kimliğini kazanmıştır. Yakınçağda Eskişehir, özellikle demiryolunun, ekonomisinde yarattığı canlılığı yaşamaya başlamıştır. Tarım ürünlerini ve diğer hammaddeleri kolaylıkla taşıma olanağı doğmuştur. Ayrıca demiryolu yapımıyla başlayan endüstri etkinliği, burada yeni iş alanları yaratmıştır. Eskişehir'in 20. yy. başlarında, göçlerle nüfusu oldukça artmış, kentin görünümü ve toplumsal yapısı değişikliğe uğramıştır. 1905 yılında, Aşağı Mahalle'de çıkan büyük bir yangın sonucu, çarşı ve çevresi yanmış, şehir yeniden düzenlenmek durumunda kalmıştır.